Cuadernos de Hematología 2013

Editor asociado: Dr. Eulogio Conde García
Servicio de Hematología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander.
Catedrático de Hematología. Universidad de Cantabria. Santander.
ISBN: 978-84-695-4304-7.
1,2 créditos. Actividad acreditada por la Comisión de Formación Continuada de las Profesiones Sanitarias de la Comunidad de Madrid (SNS)

Directores:
- Dr. José María Fernández-Rañada. Servicio de Hematología. Hospital Quirón. Madrid.
- Dr. Adrián Alegre Amor. Servicio de Hematología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.

• Unidad didáctica I. Aspectos biológicos del linfoma folicular.
  • Autores:
    • Dr. Daniel Martínez Hernández.
    • Dr. Elías Campo Güerri.
  • Resumen:
    • El linfoma folicular es el segundo linfoma más frecuente. Se origina de las células B del centro germinal y se caracteriza por la proliferación de folículos neoplásicos compuestos por centrocitos y centroblastos que expresan los marcadores CD20, CD10, BCL6 y BCL2. El grado histológico se establece en base a la cantidad de centroblastos en los folículos neoplásicos.
    • El 90% de los LF presentan característicamente la t(14;18) que comporta la sobreexpresión de la proteína antiapoptótica BCL2 en células del centro germinal, que favorece la supervivencia de estas células y la acumulación de alteraciones cromosómicas secundarias.
    • Los LF que carecen de la t(14;18) suelen ser neoplasias de alto grado, no expresan BCL2 ni CD10, son positivos para MUM1 y presentan un fenotipo molecular más próximo a la célula postgerminal.
    • Un 25-35% de los pacientes con LF se transforman a un linfoma de alto grado, generalmente un linfoma difuso de células grandes. La transformación suele comportar la presencia de alteraciones genéticas adicionales, como las mutaciones en TP53, translocaciones de MYC o alteraciones en BCL2 y BCL6.
    • El microambiente no neoplásico juega un papel muy importante en la biología y transformación del LF. El incremento en linfocitos T CD4+ y linfocitos T reguladores, y la disminución de linfocitos colaboradores T foliculares comporta un peor pronóstico y un mayor riesgo de transformación a linfoma difuso de células grandes.
    • El LF in situ se define por la presencia de células B BCL2 intensamente positivas en centros germinales de ganglios linfáticos aparentemente normales. Esta situación tiene muy buen pronóstico y se asocia a una muy baja progresión, por lo que no se considera claramente un linfoma y se ha propuesto la denominación de “células de tipo LF de significado incierto”.


• Unidad didáctica II - Estadiaje, monitorización y seguimiento del linfoma folicular.
  • Autores:
    • Dr. Antonio Salar Silvestre
  • Resumen:
    • El linfoma folicular (LF) es el segundo tipo de linfoma no hodgkiniano más frecuente en nuestro medio. Estudios clínicos y epidemiológicos han confirmado la mejoría de la supervivencia global de los pacientes con LF en las últimas décadas.
    • El estudio de extensión es un procedimiento fundamental antes del inicio del tratamiento de un LF, que permitirá determinar la diseminación de la enfermedad, evaluar sus factores pronósticos y proporcionar la información necesaria para diseñar una estrategia terapéutica adecuada.
    • La técnica radiológica de referencia para determinar la extensión de la enfermedad es la tomografía axial computarizada (TAC) que habitualmente incluye cuello, tórax, abdomen y pelvis.
    • La tomografía de emisión de positrones (PET) es una técnica muy prometedora en el manejo de pacientes con linfoma, incluidos los LF. Sin embargo, en el momento actual no existe evidencia suficiente para avalar su recomendación rutinaria en la estadificación de los LF y su papel tiene que ser definido con precisión en el futuro.
    • El conocimiento de los factores pronósticos en los pacientes con LF es extraordinariamente importante. Actualmente se ha revisado el FLIPI por un nuevo índice denominado FLIPI-2, que incluye las siguientes variables pronósticas: edad >60 años, infiltración de la médula ósea, hemoglobina <120 g/l, adenopatía >6 cm, ß2-microglobulina > normal.
    • La TAC es actualmente la técnica de imagen estándar para evaluar la respuesta al tratamiento. Recientemente se han redefinido los criterios internacionales de consenso para cuantificar la calidad de la respuesta al tratamiento en linfomas, que incorporan la PET, pero que actualmente se debe reservar al ámbito de los ensayos clínicos o para situaciones especiales.
    • Con respecto al seguimiento en LF, las guías de consenso nacionales recomiendan realizar evaluación clínica cada 2-3 meses y TAC junto a la dosificación de inmunoglobulinas cada 6 meses durante los primeros 2 años tras finalizar la inmunoquimioterapia de inducción (que suele coincidir con el tratamiento de mantenimiento). Posteriormente, se recomienda el control del paciente cada 6 meses durante 5 años (con la opción de TAC anual) y posteriormente de manera anual.


• Unidad didáctica III - Tratamiento de los linfomas foliculares.
  • Autores:
    • Dr. Carlos Panizo Santos
    • Dra. Susana Inogés Sancho
    • Dr. Ricardo García Muñoz
    • Dr. Maurizio Bendandi
  • Resumen:
    • A pesar de que el linfoma folicular sigue considerándose una enfermedad incurable, la mayor parte de pacientes tratados con las nuevas herramientas terapéuticas como los anticuerpos monoclonales, la radioinmunoterapia y las vacunas, así como también con agentes quimioterápicos nuevos y más activos, alcanzan la remisión completa con un incremento muy significativo en la supervivencia libre de progresión.
    • Una de las primeras dificultades con las que se enfrenta el médico con los pacientes recién diagnosticados consiste en distinguir los enfermos que se pueden beneficiar de una aproximación terapéutica más o menos agresiva de los que tienen enfermedad realmente indolente, entendiendo como tal la que amenaza muy poco la duración y calidad de vida del enfermo.
    • A los pacientes frágiles o de edad avanzada, así como también a los pacientes con enfermedad poco voluminosa y/o con enfermedad avanzada pero muy indolente, situaciones todas en las que no se pueden ofrecer las opciones más tóxicas de tratamiento que tienen como meta conseguir largas supervivencias libres de enfermedad, se les puede proponer una actitud expectante de watch & wait.
    • Aunque es muy poco frecuente la presentación inicial del linfoma folicular como estadios precoces I o II, muchos de estos pacientes pueden llegar a curarse mediante radioterapia. Es, por tanto, un tratamiento que se debe ofrecer a estos pacientes.
    • A los pacientes con alta carga tumoral o sintomáticos y con criterios de iniciar un tratamiento de primera línea se les debiera recomendar algún tipo de régimen de quimioterapia asociado a rituximab. Aunque no existe suficiente evidencia científica para optar por un determinado régimen de quimioterapia, el más empleado es R-CHOP.
    • La reciente comunicación de los resultados del estudio comparativo entre R-CHOP y R-bendamustina en el tratamiento de primera línea, con mejor tasa de remisiones completas y mayor supervivencia libre de progresión en los tratados con R-B probablemente instaurará en un futuro cercano el régimen R-bendamustina como el de elección para estos pacientes.
    • El tratamiento de mantenimiento durante dos años con rituximab en aquellos pacientes que han recibido una primera línea de tratamiento con inmunoquimioterapia (= rituximab asociado a quimioterapia) incrementa significativamente la supervivencia libre de progresión con un bajo nivel de toxicidad, por lo que dicho mantenimiento debería ser el estándar asistencial para pacientes con linfoma folicular y necesidad de tratamiento de primera línea.
    • En las recaídas tempranas (<12 meses) se recomienda esquemas que no tengan resistencia cruzada con el tratamiento previo. En este sentido, pueden emplearse tratamientos como R-CHOP o R-bendamustina o cualquiera de los regímenes de segunda línea utilizados en pacientes con DLBCL. El rituximab debería formar parte del tratamiento de inducción si el régimen previo que contenía el anticuerpo consiguió una remisión duradera de más de 6-12 meses.
    • En la recaída las dosis altas de quimioterapia con TAPH como consolidación han demostrado prolongar la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global y es una estrategia que debería ser considerada especialmente en pacientes con una primera remisión de breve duración tras regímenes de inmunoquimioterapia. En estos casos de recaída/resistencia, el mantenimiento con rituximab durante hasta 2 años después de haber logrado al menos una respuesta parcial con la re-inducción ha obtenido resultados clínicos muy favorables.

Editor asociado: Dr. Adrián Alegre Amor
Servicio de Hematología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.
ISBN: 978-84-695-4305-4
1,2 créditos. Actividad acreditada por la Comisión de Formación Continuada de las Profesiones Sanitarias de la Comunidad de Madrid (SNS)

Director:
Dr. Javier de la Rubia Comos.
Servicio de Hematología. Hospital Universitario de la Fe. Valencia.

• Unidad didáctica I. Diagnóstico, monitorización y tratamiento de la amiloidosis primaria
  • Autor:
    • Dra. María Teresa Cibeira.
  • Resumen:
    • Se debe sospechar amiloidosis primaria (AL) ante cualquier paciente con proteinuria glomerular, miocardiopatía hipertrófica, hepatomegalia no filiada o neuropatía periférica en ausencia de diabetes.
    • Ante la sospecha clínica de amiloidosis (AL) debemos estudiar la posible existencia de un componente monoclonal mediante inmunofijación en suero y orina, que será positiva en el 90% de los casos. La determinación de cadenas ligeras libres en suero aumenta la positividad al 98% y es especialmente útil para monitorizar la respuesta al tratamiento.
    • La confirmación diagnóstica se obtiene demostrando la presencia de depósito amiloide rojo Congo positivo en grasa subcutánea, médula ósea o en un órgano afecto.
    • Se debe realizar el diagnóstico diferencial con otros tipos de amiloidosis, incluyendo (siempre que sea posible) la tipificación de la sustancia amiloide mediante tinciones inmunohistoquímicas.
    • El pronóstico de los pacientes depende fundamentalmente de la afectación cardiaca (valorada mediante ecocardiografía y biomarcadores cardiacos) y de la respuesta hematológica al tratamiento.
    • Una vez establecido el diagnóstico, se debe valorar la edad y estado general del paciente, así como la presencia y estadio de la afección cardiaca con el fin de indicar el tratamiento más adecuado al riesgo del paciente.
    • En los pacientes candidatos a trasplante, la administración de melfalán endovenoso a dosis altas con rescate de progenitores hematopoyéticos (autotrasplante) constituye la mejor opción terapéutica.
    • En los pacientes no candidatos a autotrasplante, la combinación de melfalán y dexametasona oral constituye la opción de tratamiento estándar.
    • En los pacientes no candidatos a trasplante con insuficiencia renal o “enfermedad agresiva”, la combinación de bortezomib y dexametasona constituye una buena alternativa terapéutica.
    • En los pacientes no candidatos a trasplante con insuficiencia renal o “enfermedad agresiva”, la combinación de bortezomib y dexametasona constituye una buena alternativa terapéutica.
    • En los pacientes de edad avanzada, la combinación de un agente alquilante (melfalán o ciclofosfamida) con prednisona es una buena opción terapéutica, sin olvidar en ningún caso el tratamiento de soporte sobre los órganos afectados por la enfermedad.


• Unidad didáctica II. Diagnóstico, monitorización y tratamiento de la macroglobulinemia de Waldenström
  • Autores:
    • Dr. Ramón García Sanz.
    • Dra. Cristina Jiménez Sánchez.
    • Dr. Enrique María Ocio San Miguel
  • Resumen:
    • La macroglobulinemia de Waldenström es una neoplasia linfoproliferativa rara con infiltración de médula ósea por linfoma linfoplasmocítico y presencia de componente monoclonal IgM en suero.
    • Se cree que la MW deriva de un proceso multifásico de transformación que acumula fenómenos oncogénicos secuenciales en el que el más llamativo es la mutación L265P del gen MYD88 (~90% de las MM).
    • La MW suele tener un curso crónico, pudiendo permanecer asintomática durante años. La variante quiescente o smoldering engloba casos asintomáticos que cuando tienen Hb >12,5 g/dl y ß2-microglobulina normal generalmente nunca precisan tratamiento.
    • El motivo de consulta más frecuente es astenia progresiva, generalmente debida a anemia, seguido de síntomas B, manifestaciones por hiperviscosidad y linfadenopatía.
    • Hay anemia en las 2/3 de los pacientes sintomáticos. No suele haber otras citopenias.
    • Es obligatorio demostrar siempre un componente monoclonal tipo IgM, con migración gamma pero muy frecuentemente beta e incluso alfa-2. Los niveles de IgG e IgA son normales con frecuencia.
    • La población linfoide tumoral es CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, CD5-, CD23-, CD10-, CD103-, CD138-. El patrón CD25+, CD22+d es muy característico.
    • Los pacientes asintomáticos deben permanecer sin tratamiento y ser controlados periódicamente (semestralmente) para detectar progresión de la enfermedad. Se iniciará tratamiento sólo si hay síntomas, independientemente del nivel del componente M.
    • El pronóstico de la MW se evalúa con el IPSS (International Prognostic Scoring System): hemoglobina ≤115 g/l, plaquetas ≤100x109/l, Componente M >70 g/l, edad >65 años) y ß2-microglobulina >3 mg/l. 3 grupos:
      • bajo riesgo, con ausencia de todos estas alteraciones o la presencia de una, excluyendo la edad (14 años),
      • riesgo intermedio, con edad >65 ó dos alteraciones (8 años) y
      • alto riesgo, cuando hay más de dos alteraciones (4 años).
    • Los fármacos más útiles en MW son: anti-CD20, alquilantes (clorambucil, ciclofosfamida), análogos de purinas (fludarabina, 2Cda), esteroides (prednisona, dexametasona), bendamustina y bortezomib. Lo más conveniente es una combinación de fármacos, donde la más aceptada es DRC. El trasplante se puede considerar en 2.ª línea o posterior.


• Unidad didáctica III. Diagnóstico y tratamiento de la leucemia de células plasmáticas
  • Autores:
    • Dra. Beatriz Aguado Bueno
    • Dra. Natalia Acedo Domínguez
    • Dr. Adrián Alegre Amor
  • Resumen:
    • La LCP es una neoplasia de células plasmáticas poco frecuente y muy agresiva.
    • Es frecuente la enfermedad extramedular, citopenias por fallo medular y visceromegalias.
    • Se observa una mayor incidencia de alteraciones citogenéticas en LCP comparado con el mieloma múltiple.
    • El pronóstico es muy adverso, siendo la supervivencia global mayor en las formas primarias que en las secundarias.
    • La incorporación al tratamiento de nuevos agentes parece obtener mejores resultados, estando más establecidos los resultados con combinaciones con bortezomib.